竟然失踪了一个月，臣僚皆不知皇帝去了哪里。原来，朱厚照在太原时得到一个艺妓刘良女，宠爱一时。西游宣府回来后，将刘良女安置在西苑太液池腾沼殿中，号称夫人，俗称为刘娘娘。朱厚照对刘良女非常好，豹房中有谁偶尔犯了小错，只要刘良女在朱厚照面前求情，就不会被追究。此次南巡，朱厚照原本要带她同行，但刘娘娘当时恰巧得病，于是约定以玉簪为信物，待病好后派人来接。朱厚照过卢沟桥时不慎将玉簪掉落河中，至临清时，遣信使接刘氏，因无信物刘氏不肯来，朱厚照只好亲自回京，前后将近一个月。

正德十五年(1520年)，南巡途中的朱厚照来到清江浦(今江苏清江市)垂钓。一天，朱厚照亲自驾着渔船在江上钓鱼，玩得兴起的时候，不慎跌入江中，差一点被溺死，左右赶忙将他救起。由于当时已经是九月天气，江水寒冷，加之朱厚照身体已经被女色掏空，自此开始生病，这一病就再也没有好起来。

朱厚照匆匆回到京城之后仍不收敛，照旧纵情荒淫，身体日益虚亏，虽然太医们尽心治疗，可还是没能挽回朱厚照的生命，数月之后，朱厚照病死于豹房，结束了他荒唐的一生，终年31岁。

终前的朱厚照，可能觉得自己走得太远了，所以他对司礼太临说：“朕疾不可为矣。其以朕意达皇太后，天下事重，与阁臣审处之。前事皆由朕误，非汝曹所能预也。”