于顺治三年(1646年)正月下诏封他为礼部侍郎管秘书院事，并兼任《明史》副总裁。

在清朝中央供职的时间里，钱谦益目睹了满人的嗜杀本性和无数汉人志士 宁死不降，再加上别人对他绵绵不断的羞辱和耻笑，使他内心所剩不多的良心开始觉悟。当年六月，他就称病回家，秘密投身于反清复明的洪流之中。譬如顺治三年冬，好友黄毓祺反清起事，急需钱粮，希望他能慷慨解囊。钱谦益二话没说，马上照办。不料事情败漏，钱谦益被捕入狱。出狱后，他“贼心不死”，又从顺治七年起，多次冒险赶赴金华，策反总兵马进宝。此间，他多次入狱，但始终不改其志。在行动之外，他还用自己的笔鞭挞满人，咒骂其为“奴”、“虏”、“杂种”等等，大力颂扬抗清志士的英勇事迹，与之前那个贪生怕死的钱谦益判若两人。

公元1664年，钱谦益病死家乡，身后留下《初学集》、《有学集》等多部著作，被黄宗羲、顾炎武等尊为“文章宗主”。说到底，他最在行的还是做学问。